牙周临床治疗VI__牙周病药物治疗的理念

・讲座・

牙周临床治疗Ⅵ.

牙周病药物治疗的理念

和璐　曹采方

　　菌斑微生物是牙周病的始动因子,微生物及其毒性产物可引发局部及全身的一系列宿主免疫、炎症反应,宿主具有多层屏障的防御机制,对感染的应答基本上是保护性的,但反应过强或过弱,均可能发病。因此,微生物与宿主间的相互作用决定了疾病的过程和进展。针对病因的治疗,使我们在机械清除菌斑之外,也可能采用药物辅助手段清除致病微生物、阻断宿主反应的破坏过程、调节宿主的自身免疫力,以达到治疗目的。目前,牙周病的药物治疗主要是针对微生物的,对宿主反应的调节尚不够成熟。

一、针对微生物的药物治疗

机械清除菌斑和牙石的方法包括洁治、刮治、根面平整(scalingandrootplaning,SRP)等,是治疗牙周病、防止其复

物复合体,后四者先定植于牙面,其积聚有利于橙、红复合体的形成和生长,红复合体包括Pg、Bf、Td,没有橙复合体则极难见到红复合体生物;在牙周炎、活动性破坏部位或治疗效果不佳者往往可检测到高水平的红复合体生物。

(3)生物学特性:生物膜有其完整、有序、复杂的结构和

功能体系。它保护细菌自身不受其他细菌及外界环境伤害性变化的影响,通过其遍布基质内的水、离子、营养通道使细菌互相提供营养、利用及排出代谢废物,为细菌生活提供理想的内部理化环境。生物膜内的细菌具有一些在浮游状态下所不具备的代谢过程和合成能力,彼此间还互通遗传信息和分子信号。这些特性使生物膜内的细菌对宿主的防御机制和药物有很强的抵抗力,超过它在浮游状态下抵抗力的

1000～1500倍

[4]

发的最主要的、简单而有效的手段[1]。20世纪末以来,随着人们对牙周袋内菌斑生物膜认识的加深,对首选机械除菌法、药物仅为辅助的认识也更加明确。

1.菌斑生物膜(dentalplaquebiofilms):

(1)概念:菌斑生物膜即牙菌斑,是一种由基质包裹的

。其抵抗机制主要表现在:①膜内细菌

生长缓慢,对某些抗生素的敏感性降低。②基质有稳定功能,深层氧化还原电势低于表层,使深层的细菌比表层细菌更易存活。③基质有物理屏障作用,使药物和吞噬细胞不能穿透生物膜的表层。④细菌常过度表达某些非特异性防御物质,如休克蛋白、药物溢出“泵”和异聚体。异聚体就像离子交换树脂一样,从液体中除去药物分子起屏障作用;“泵”的外排出过程保护了细菌不受以胞壁合成为靶的抗生素的影响。⑤细菌外酶(如β内酰氨酶)浓集于基质中,降低了带正电荷亲水的抗生素的作用。⑥生物膜内细菌表达不同于其浮游状态的耐药表型和基因型,有“超耐药”细胞亚群的存在[2]。

2.对牙周菌斑生物膜的处理原则:生物膜的生成、定植

互相黏附、或黏附于牙面、牙间或修复体表面的软而未矿化的细菌性群体。通常细菌占生物膜体积的15%～20%,细菌自身所分泌的基质占75%～80%

[2]

。

(2)结构组成特点:口腔中可检出约500～600种微生

物,口腔中的菌斑生物膜是自然界中最为复杂的生物复合体,通常分为龈上菌斑和龈下菌斑。龈下菌斑也分两种,一种是附着菌斑,与牙面或根面紧密附着,主要是龈上菌斑向龈下的延伸,多为球菌和G+菌;另一种是非附着菌斑,附着于袋上皮表面,主要是螺旋体和G菌,牙周主要致病菌牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonasgingivalis,Pg)、牙密螺旋体

(Treponemadenticola,Td)、福赛类杆菌(Bcteroidesforsythus,Bf)均可在此检测到较高水平,该生物膜被认为是牙周炎的

-

和生物学特性决定了牙周的抗微生物治疗主要是两种,机械清除以改变微生物的生态环境、使用抗生素和抗菌消毒剂[2]。

(1)机械清除菌斑生物膜是首选方法:个人通过刷牙、

进展前沿,该区域内微生物松散附着或处于浮游状态。不同菌斑生物膜的组成、生理状态及对治疗的反应各不相同。

Socransky等

[3]

使用牙线、牙签、牙缝刷等进行自我清洁,医师给予基础治疗和牙周手术治疗,即可达到很好的疗效。清除龈上菌斑,直接减少了来自龈上的细菌在龈下和牙周袋壁的定植。研究表明,彻底清除龈上菌斑,可以减少龈下伴放线放线杆菌

[5]

(Actinobacillusactinomycetemcomitans,Aa)、Pg、Bf的数量。

检测了185名成人的13321份龈下菌斑,按

照生物组成、积聚时序和特性及与牙周状况的关系,将龈下菌斑分别以红、橙、黄、绿、紫、蓝为代表,分为6个主要微生

Haffajee等

作者单位:100081北京大学口腔医学院牙周科

通讯作者:曹采方,Email:kqcfcao@mail.bjmu.edu.cn,电话:

01026217997722212

[6]

对71例慢性牙周炎患者行SRP治疗,龈下微

生物消除达90%以上,3个月时探诊深度、附着丧失显著改善;3个月后大多数细菌恢复到基线水平,但红复合体的细菌计数及百分比仍显著低于基线水平。这是因为机械清除

・524・中华口腔医学杂志2005年11月第40卷第6期　ChinJStomatol,November2005,Vol40,No.6菌斑后组织炎症消失,袋上皮的屏障完整,龈沟液量减少、牙周袋变浅,改变了龈下细菌赖以生存的营养和理化环境,不利于其再定植。因此,SRP能大量清除菌斑,使残留细菌变为浮游状态,有利于宿主或药物进一步杀灭它们,牙周致病菌的重新定植需3个月以上者相似

[5]

[6]

由药敏试验确定专用抗生素;②大剂量长时间使用易造成菌群失调,诱导耐药菌株产生;③药物到达牙周局部的浓度较低,不易进入生物膜内;④易产生全身过敏、胃肠道副反应等;⑤疗效受患者用药的依从性影响。但全身用药也可弥补

SRP的某些不足,表现在:①药物可达深牙周袋底部、根分叉

。牙周基础治疗后每3个月

定期清除龈上、龈下菌斑,可使龈下微生态环境与牙周健康

。因此,定期维护和自我控制菌斑也很重要。

(2)抗菌药物是重要辅助手段:龈下非附着菌斑结构相

区等器械难以达到的区域;②杀灭侵入牙周袋壁的螺旋体、

Aa等;③清除口内非牙周袋区域的细菌(如舌背、扁桃体、咽

部等),防止这些部位的Pg、Aa等在袋内的再定植。

(2)全身用药的原则:根据使用目的、疾病种类和程度

对松散,药物的治疗效果会好一些,龈下附着菌斑则抗药性更强一些,机械清除应为最佳。Feres等[7]对17例慢性牙周炎患者治疗前检查和取菌斑样本,全口SRP后,随机分成口服阿莫西林组和甲硝唑组,治疗后红复合体生物保持在很低水平达12个月之久,这是因为对龈下生物膜的清除和扰乱,使得细菌间的共生作用影响到这些细菌的定植,甲硝唑对减少主要牙周致病菌的作用更为明显和持久。

3.细菌耐药性的产生及应对:青霉素自20世纪40年代

选择药物和使用时机。①治疗性用药:牙周炎的抗生素治疗多为此目的。目前认为,牙龈炎和大多数慢性牙周炎不需使用抗生素;某些侵袭性牙周炎、虽然积极治疗但疗效不佳或易复发的重症或顽固性牙周炎,可在SRP、牙周手术、含漱、局部袋内用药、良好的菌斑控制等综合治疗的基础上,必要时辅助全身用药,最好在微生物检测后有针对性地选择。常用的有甲硝唑,对专性厌氧菌为主的疾病如急性坏死性溃疡性龈炎或急性牙周脓肿的患者有效。早期的局限性侵袭性牙周炎多数伴有Aa感染,联合使用阿莫西林与甲硝唑疗效较好。②预防性用药:适用于某些全身性疾病,如控制不好的糖尿病、免疫缺陷病、风湿性心脏病、植入人工心脏瓣膜者等,为防止感染发生,在牙周治疗前口服抗生素。某些牙周再生性手术后,可给予抗生素预防感染。③预清空性(pre2

emptive)用药:临床流行病学提供的证据表明,牙周致病菌

开始使用,1946年到1950年短短5年时间内,耐青霉素的链球菌株由14%上升到59%[8]。路明等[9]对138例牙周炎患者牙周袋内耐药菌株的调查显示,对青霉素的耐药达9013%,对螺旋霉素的耐药为7013%,对甲硝唑的耐药为1014%。Feres等

[7]则调查了用药前、后对阿莫西林和甲硝唑的耐药情况,用药前可培养的微生物半数以上对甲硝唑耐药、约015%对阿莫西林耐药,用药14天后对甲硝唑和阿莫西林耐药分别增加到81%和41%,90天后又恢复到用药前的状态。

细菌的耐药性有的是其天然具有的,如某些细菌产生β内酰胺酶,可阻止药物与菌体上的青霉素结合蛋白

(penicillin2bindingproteins,PBPs)结合,从而灭活青霉素等

可在配偶、子女等家庭成员中传播。有学者对患者治疗的同时,对其家庭成员也用药治疗。但此用药方式的价值还有待证实。

5.牙周治疗局部用药的原则

[13,14]

:

(1)局部用药的优点:减少细菌耐药性在牙周组织以外

β内酰胺类的抗生素;有的是基因突变造成的,如不产生β内酰胺酶,但对β内酰胺类耐药的细菌,是因其PBPs的编码基因中有部分片断被耐β内酰胺片断替代所致。基因介导的耐药性发生率很低,通常只对1～2种类似的药物耐药,一般也只发生于少数细菌,但耐药基因可在同种或不同种细菌间、不同代细菌间以传递、转导、配对结合的多种方式传播。当敏感菌被抗生素大量消灭后,耐药菌株得以大量繁殖而导致各种感染。所以,细菌耐药性的发生和发展是无指征滥用药物的后果[8,10]。

因此,即使用药物辅助牙周机械治疗,也应有选择、有针对性地使用。如选用抗菌剂即可达到效果,就应尽量避免选择抗生素,因细菌对抗菌剂几乎不发生耐药;尽量局部给药;若有必要给予口服抗生素,最好做药敏试验选择对致病菌敏感的药物,并足量满疗程给予;适当选择联合用药,有计划地轮换用药,尽可能使用价格低廉、普遍应用的药物

4.牙周治疗全身使用抗生素的原则

[11,12]

[8]

的部位产生;直接作用于靶部位;在局部达到抑菌或杀菌的高浓度;缓(控)释药物还可长时间在局部起作用;用药量大大减少、用药频率降低。

(2)局部用药的方式和效果:常见为含漱、涂布、局部冲

洗和袋内缓(控)释药物的使用。含漱、涂布、局部冲洗使用的药物主要为消毒防腐药,包括氯己定、过氧化氢、西吡氯烷

(cetylpyridiniumchloride,CPC)、三氯羟苯醚、氟化亚锡、桉

叶油(listerine)、聚维酮碘、复方碘液等,都不易造成细菌耐药,副反应小。但往往在局部停留时间短,尽管临床公认氯己定含漱可有效地辅助菌斑控制,含漱却很难达到龈下。涂布和冲洗虽可达龈下,却很快被排出,对袋内的菌群影响甚微。相比之下,牙周袋内缓(控)释药物则能满足局部用药的大部分要求,是最有前景的一种局部用药方式。常用的有缓释药物米诺环素软膏、甲硝唑凝胶,控释药物有四环素纤维、多西环素胶浆、氯己定薄片等。

SRP后或含漱或涂布或局部冲洗,其疗效实际主要是SRP的结果,因此,临床虽然使用这些用药方式,其实更强调SRP本身。袋内用缓(控)释药也可明显降低探诊深度、增

。

:

(1)全身用药的优缺点:一般通过SRP、消除促进因素

治疗牙周炎多能取得满意疗效,不需要抗菌药。不支持全身用药的证据还有:①牙周炎是多种微生物的混合感染,很难

加附着、减轻牙龈炎症;绝大多数研究显示,SRP联合治疗效

中华口腔医学杂志2005年11月第40卷第6期　ChinJStomatol,November2005,Vol40,No.6・525・

果优于单纯SRP,最长观察时间为18个月,只是探诊深度、附着水平的改善多为1mm左右,临床意义不是很明显。但对某些超过6mm或更深的牙周袋,联合治疗显示改善超过

2mm的位点数较SRP明显增多,可能减少了手术的需要。

(3)局部用药原则:在SRP后仍有较深的牙周袋、常规

治疗无效或复发的部位,则考虑袋内应用缓(控)释药物。对治疗反应不好的位点重复SRP,往往比单一阶段的SRP可能获得更好的疗效,所以,在局部用药前应尝试重复SRP以保证根面被彻底平整,并且良好的龈上菌斑控制是局部用药的前提。

二、针对宿主的药物调控治疗

消灭细菌的同时,近年来又提出了调节宿主防御功能的治疗方法,即阻断宿主产生的一些生物活性物质。但多数为动物研究,或缺少大样本量的临床证据证实其有效性和安全性。

1.对组织破坏性酶的抑制:小剂量多西环素辅助SRP

治疗牙周炎,探诊深度减小,附着增加,牙槽骨吸收减缓,但对龈下菌群没有影响,主要是由于四环素类药物还有抑制胶原酶和其他基质金属蛋白酶活性的作用

[15217]

。

21对前列腺素的阻断:非甾体类抗炎药物通过抑制前列腺素E2的生成,可以减轻牙周组织炎症和骨破坏程度,但全身应用副作用大[15,18]。31中药的调理作用:张举之等根据祖国医学中“肾虚

则齿衰,肾固则齿坚”的理论,以六味地黄丸为基础,研制成补肾固齿丸。其作用机制可能是提高T淋巴细胞数目,调节中性粒细胞的活动及细胞外基质的降解过程,对牙周组织的炎症性破坏起抑制作用[15]。最近,康军等进行的一项随机、对照、单盲、12个月的临床试验表明,SRP+补肾固齿丸治疗组与单纯SRP组比较,可进一步改善牙周炎患者的牙周临床指标,提高牙槽骨的修复量。

针对病因的牙周治疗使得药物应用成为可能,但也仅为牙周常规治疗的辅助,不能替代机械清除菌斑和牙石,也不能替代维护期的治疗。对某些急性坏死性溃疡性龈炎、侵袭性牙周炎和常规治疗反应不佳的患者,以及反复SRP后仍效果不佳或复发的部位,可适当选择抗菌药物和用药方式,多会进一步改善临床状况。针对宿主的调控药物多数还在研究阶段,其中的中药治疗似乎前景乐观,但还需要大样本、多中心的临床试验加以证实。

参

考

文

献

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(收稿日期:2005209212)

(本文编辑:孔繁军)

【作者简介】　和璐　女,34岁。1997年毕业于北京医科大学口腔医学院,获博士学位,现任副教授、副主任医师。2002年在日本东京医科齿科大学齿周病分野从事研究工作1年。长期从事本科生、进修生的教学工作。主要从事炎症因子在牙周炎发病机制中的作用、临床科研中取样方法学的研究及新药的临床验证,国内外共发表论文10篇。临床专长为牙周炎的系统治疗。

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