胰腺癌组织和血清学肿瘤标志物的研究进展

发表时间：2013-04-15T15:54:39.310Z 来源：《医药前沿》2013年第6期供稿 作者： 易小芳 郑家芬 李鹏 谭超[导读] 胰腺癌是人类常见恶性肿瘤，在国内外发病率居高不下， 肿瘤标志物检测作为其诊断手段之一

易小芳 郑家芬 李鹏 谭超 (三峡大学第一临床医学院检验科 湖北宜昌 443003)

【摘要】胰腺癌是人类常见恶性肿瘤，在国内外发病率居高不下， 肿瘤标志物检测作为其诊断手段之一,具有简便、经济、快速、无创等特点,更重要的是一些标志物在组织器官发生形态学变化之前就有表达,因此,肿瘤标志物对肝癌的研究就显得更有意义。笔者就近几年来发现和检测到的组织和血清学肿瘤标志物在胰腺癌中的差异表达及其在胰腺癌诊治中的研究和应用从多方位做一综述，企能对胰腺癌的早期诊断和治疗有所帮助，以降低患者死亡率。 【关键词】胰腺癌 肿瘤标志物 组织 血清学

【中图分类号】R73-3 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）06-0056-03

胰腺癌发病率逐年上升，由于没有特殊体征，进行性生长并较早发生转移，胰腺癌患者被诊断明确大都已到晚期，即使有些患者被早期诊断，但由于缺乏行之有效的治疗手段来治疗，死亡率仍然很高。因此，现在急须发现新的胰腺癌肿瘤标志物来帮助早期诊断并提供有效治疗靶点。近年来，胰腺癌组织和血清学肿瘤标志物的研究已成为研究的热点。 1.癌胚抗原CEA

CEA主要在人体消化系统肿瘤中含量升高，研究发现其与胰腺癌发生发展相关，但其敏感性和特异性不高，一般多联合其他指标来提高诊断的准确性。Zhenhua Ma等[1]研究发现，血清CA19-9和CEA各自诊断胰腺癌2B期+3期+4期(87.04%,79.23%)比1期+2A期(62.50%,54.17%)敏感性高，CEA联合CA19-9会提高单独诊断的敏感性，联合检测有助于发现胰腺癌肠系膜动脉侵犯、淋巴转移和远隔器官转移。 Zhou等[2]用免疫磁性纳米微粒分离方法和实时PCR技术检测一个胰腺肿瘤细胞外周血单核细胞发现，C-MET,h-TERT,CK20, CEA基因的阳性表达率分别为80%,100%,84%,80%而对照组胰腺良性疾病阳性表达率分别为0% ,0%,6.77%和0%。表明C-MET,h-TERT,

CK20,CEA等都是一些很好的标记物，其联合检测更能提高胰腺肿瘤的敏感性和特异性。并认为免疫磁性纳米微粒分离方法和实时PCR技术是一种很好发现肿瘤标记物的方法，为临床应用提供一条有效地检测途径。 2.CA19-9

CA19-9是唾液酸化的Lewis a血型抗原(sialosyl-fucosy-lactote-traose),是由单克隆抗体116NS19-9识别的抗原成分,为迄今对胰腺癌敏感性最高、临床应用最多和最有价值的肿瘤标志物[3]。Nazli等[4]对照两组胃肠恶性疾病和胰腺良性疾病总计60例病例,前瞻性研究了40例胰腺癌患者，认为CA19-9>74 U/ml，比较胰腺良性疾病,其诊断胰腺癌的特异性为100%;对照胃肠恶性疾病,敏感性约为80%。所以对可疑病例，一般认为以>70 U/ml可以准确诊断胰腺癌。Kokhaneko等[5]分析685例胰腺癌,发现CA19-9的水平与胰腺癌的发展阶段直接相关，且对预后判断也有一定价值：CA19-9水平越高,其中位生存期越短，而CA19-9低者，预后较好。测定CA19-9水平还可以监测肿瘤有无复发,肿瘤复发时，CA19-9可再度升高,并且常发生于影像学能够作出诊断之前。少数慢性腺炎患者CA19-9也可能升高,应用CA19-9诊断胰腺癌在和慢性胰腺炎鉴别时,胰腺癌病例CA19-9水平往往很高,而慢性胰腺炎病例CA19-9水平仅仅轻度升高,若CA19-9持续升高达初始水平的两倍以上,应高度怀疑胰腺癌[6]。另外CA242，CA50,CA19-5等报道与胰腺癌有关，但其敏感新、特异性及预后预测方面都不如CA19-9。 3.中性粒细胞与淋巴细胞的比例（NLR）

Imran Bhatti等[7]在研究中性粒细胞/淋巴细胞比率（NLR）、血小板/淋巴细胞比率（PLR）与可手术的胰腺导管癌关系后发现，NLR是胰腺导管癌有效的诊断标志物，而PLR无诊断功能，认为NLR有望与C反应蛋白和CA19-9的准确性一样来诊断胰腺癌。 4.钙结合蛋白家族S100

Vimalachandran等[8]详细分析了S100A6在良性肿瘤(32例)、恶性肿瘤(60例)及癌变病变(96例PanIN患者)的表达情况,多变量分析提示S100A6是病人生存率的一个重要指标, PanIN患者中随着PanIN级数的增加S100A6水平逐步升高,提示S100A6在胰腺癌中早期出现,并且核心S100A6水平的升高可能会影响临床预后。Shekouh等[9]使用LCM分析正常和肿瘤胰腺导管上皮细胞发现,钙结合蛋白S100A6在后者中表达水平明显升高。Crnogorac-Jurcevic等[10]用cDNA阵列分析胰腺癌与正常胰腺组织之间蛋白组表达差异,发现S100钙结合蛋白家族的2个蛋白质即SLOOP和S100A6在胰腺癌中升高最明显,可能成为胰腺癌新的标志物。 5.黏蛋白分子MUC1

在正常情况下,黏蛋白除了对上皮组织起保护作用外,还参与上皮细胞的分类和更新,细胞黏附和细胞信号传导通路的调节等。在病理状态下,黏蛋白在恶性肿瘤及癌前病变中的表达发生异常。在正常胰腺,MUC1的表达只限于胰腺小导管上皮细胞的膜顶部,而在较大的导管上皮细胞以及胰岛细胞中无表达。在胰腺癌发生的早期即可观察到MUC1的过度表达,并且随着肿瘤的进展而逐渐增加[11]。目前多数学者认为胰腺上皮内瘤变(PanIN)是胰腺癌发生的早期阶段。根据其发展过程可分为3级:PanIN-1A、1B, PanIN-2和PanIN-3。MUC1的表达也随着PanIN病变的进展而增加[12]，在各级PanIN中均检测到MUC1的过度表达,这预示着MUC1的异常表达是DAC发生的早期事件。在各级PanIN中均检测到MUC1的过度表达,这预示着MUC1的异常表达是DAC发生的早期事件。而在大多数慢性胰腺炎和正常胰腺组织中, MUC1在RNA水平的检测仅保持在低水平状态[13]。

另外,Monges等[14]研究发现MUC1在胰腺癌肿瘤细胞中的胞浆和胞膜表达呈阳性。相反,在正常胰腺组织和慢性胰腺炎中未见胞浆染色。MUC1仅存在于DAC组织中,而在正常胰腺、慢性胰腺炎或胰腺导管增生的组织标本中未检测到[15]。因此,黏蛋白可能是潜在的早期诊断胰腺癌以及特异性区分胰腺癌与胰腺良性病变的分子标志物。Xu等[16]研究18例胰腺导管癌发现，KL-6 / MUC1与胰腺导管细胞增殖、凋亡、及入侵密切相关，胰腺导管KL-6/ MUC1阳性表达率占100.0%。通过下调KL-6 / MUC1基因表达，提高E-钙粘蛋白、β连环蛋白表达，可以抑制细胞恶性倾向，有望成为胰腺导管细胞癌潜在的治疗靶点。 6.血清巨噬细胞抑制细胞因子-1 (MIC-1)

随着基因表达谱与质谱蛋白质组学技术的进展,可以高通量地在基因组或蛋白质组范围内寻找肿瘤标志物。在这些标志物中,血清巨噬细胞抑制细胞因子-1 (MIC-1)似乎是比CA19-9更敏感的胰腺癌标志物。在大多数胰腺癌病人中,血清MIC-1水平升高[17]。在最近的一个研究中, 50例可切除胰腺癌, 50例慢性胰腺炎, 50例年龄与性别匹配的健康对照者。在区别胰腺癌与健康对照中, MIC-1明显优于CA19-9

(P=0.003)。90%的可切除胰腺癌病人的MIC-1的水平高于年龄匹配的对照组2个标准差,而CA19-9只有62%升高。结果表明，在高危人群中,MIC-1有助于发现早期胰腺癌[18]。Koopmann等[19]研究发现16名胰腺癌患者中14名巨噬细胞抑制性细胞因子-1(MIC-1)呈高表达状态，而在胰腺炎患者较低水平表达，正常胰腺人群中则无表达，认为血清MIC-1的水平有助于胰腺癌的诊断。MIC-1与CA19-9结合可显著提高诊断的正确率(敏感性70%,特异性85%),在与正常人对照中，MIC诊断正确率明显优于CA19-9[20]。 7.血清自毒素（ATX）

Yousuke Nakai等[21]研究认为在各种癌症患者消化系统中，血清ATX活性增加主要在胰腺癌患者观察到。病人慢性胰腺炎或者胰腺囊肿血清素ATX活性未见增加。在胰腺癌的诊断中,受试者工作特征曲线其下面积（the area under the receiver operating characteristic

curve，AUC）血清素ATX活性男性为0.541(95%可信区间,0.435 -0.648), 女性为0.772(95%可信区间,0.659-0.885)。并未发现血清ATX活性与CEA、CA19-9或Dupan2水平相关，成为一个独立的胰腺癌相关标志物，血清ATX活性测定联合其他血清学指标有助于识别胰腺癌。 8.可溶性补体i3b

最近，Angela等[22]发现可溶性补体i3b在影像学能诊断胰腺癌前4个月血清浓度就已经升高，ROC曲线下面积(AUC)达0.85，联用CA19－9则AUC达0.92，证明可溶性补体i3b对早期诊断胰腺癌可能具有较高价值。

总之，胰腺癌的早期发现、早期诊断、早期治疗是降低患者病死率提高其生活质量的关键。现有血清学和分子生物学指标为胰腺癌的早期诊断提供了有力的证据和途径。由于胰腺癌的发生是一个多因素、多途径的过程，目前发病机制尚未完全阐明，标志物的敏感性和特异性还有待进一步提高，以逐渐克服传统胰腺癌标志物的单一性和局限性。随着对胰腺癌发生机制的不断认识和技术手段的进步，胰腺癌的早期实验室诊断水平定会进一步提高。

参考文献

[1] Zhenhua Ma, Qingyong Ma, Zheng Wang. An evaluation of the diagnostic value of CA19-9 and CEA levels in patients with pancreaticcancer, Journal of Nanjing Medical University,2009,23(3):199-202.

[2] Jiahua Zhou, Liang Hu, Zeqian Yu,et al. Marker Expression in Circulating Cancer Cells of Pancreatic Cancer Patients, Journal ofSurgical Research , 1-6 (2010).

[3] Rosty C, Goggins M. Early detection of pancreatic carcinoma. Hematol Oncol Clin Am, 2002, 16: 37-52.

[4] Nazli O, Bozdag AD, Tansug T, et al. The diagnostic importance of CEA and CA19-9 for the early diagnosis of pancreatic carcinoma.Hematogastroenterology, 2000, 47: 1750-1752.

[5] Kokhanenko NIu, Ignashov AM, Varga EV, et al. Role of thetumor markers CA19-9 and carcinoembryonic antigen(CEA)in diagnosis,treatment and prognosis of pancreatic cancer. Vopr Onkol, 2001, 47: 294-297.

[6] Tanaka N, Okada S, Ueno H, et al. The usefulness of serial changes in serum CA19-9 levels in the diagnosis of pancreaticcancer.Pancreas, 2000, 20: 378-381.

[7] Imran Bhatti, M.B.Ch.B., M.R.C.S.et al . Preoperative hematologic markers as independent predictors of prognosis in resected

pancreatic ductal adenocarcinoma: neutrophil-lymphocyte versus platelet-lymphocyte ratio, The American Journal of Surgery (2010) 200,197-203

[8] Vimalachandran D,Greenhalf W,Thompson C,et al.High nuclear S100A6(Calcyclin) is significantly associated with poor survival inpancreatic cancer patients[J].Cancer Res,2005,65(8):3218

[9] Shekouh AR,Thompson CC,Prime W,etal.Application of laser capture microdissection combined with two-dimensional electrophoresisfor the discovery of differentially regulated proteins in pancreatic ductal adenocarcinoma [J].Proteomics,2003,3(10):1988

[10] Crnogorac-Jurcevic T,Missiaglia E,Blaveri E,et al.Molecularalterations in pancreatic carcinoma:expression profiling shows thatdysregutated expression of S100genes is highly prevalent[J].J Pathol,2003,201(1):63

[11] Levi E, Klimstra DS, Adsay NV, et al. MUC1and MUC2 in pancreatic neoplasia. J Clin Pathol,2004,57:456-462

[12] Adsay NV, Merati K, Andea A, et al. The dichotomy in the preinvasive neoplasia to invasive carcinoma sequence in the pancreas:differential expression of MUC1and MUC2supports the existence of two separate pathways of carcinogenesis. Mod Pathol,2002,15:1087-1095

[13] Andrianifahanana M, Moniaux N, Schmied BM, et al. Mucin (MUC) gene expression in human pancreatic adenocarcinoma andchronic pancreatitis: a potential role of MUC4as a tumor marker of diagnostic significance. Clin Cancer Res,2001,7:4033-4040.

[14] Monges GM, Mathoulin-Portier MP, Acres RB, et al. Differential MUC1expression in normal and neoplastic human pancreatic tissue.An immunohistochemical study of60samples.Am J Clin Pathol,1999,112:635-640.

[15] Masaki Y, Oka M, Ogura Y, et al. Sialylated MUC1mucin expression in normal pancreas, benign pancreatic lesions, and pancreaticductal adenocarcinoma. Hepatogastroenterology, 1999,46:2240-2245.

[16] Huanli Xu ,Yoshinori Inagaki , Yasuji Seyama,et al. Expression of KL-6/MUC1 in pancreatic ductal carcinoma and its potentialrelationship with β-catenin in tumor progression. Life Sciences 88 (2011) 1063–1069.

[17] Goggins M. Molecular markers of early pancreatic cancer. J Clin Oncol, 2005, 23∶4524.

[18] Koopmann J, White CN, Zhang Z, et al. Serum markers in patients with respectable pancreatic adenocarcinoma: MIC-1 vs CA19-9.Clin Cancer Res, 2006, 12∶442.

[19] Koopmann J,Buckhaults P,Brown DA,et al.Serum macrophage inhibitory cytokine1as a marker of pancreatic and other periampullarycancers[J].Clin Cancer Res,2004,10(7):2386.

[20] Koopmann J,Rosenzweig CN,Zhang Z,et al.Serum markers in patients with resectable pancreatic adenocarcinoma:macrophageinhibitory cytokine1versus CA19-9[J].Clin Cancer Res,2006,12(2):442.

[21] Yousuke Nakai , Hitoshi Ikeda , Kazuhiro Nakamura，et al. Specific increase in serum autotaxin activity in patients with pancreaticcancer，Clinical Biochemistry 44 (2011) 576–581.

[22]Marten A，Buchler MW，Werft W，et al.Soluble iC3b as an early marker for pancreatic adenocarcinoma is superior to CA19.9 andradiology[J].J Immunother，2010，33(2)∶219－224.